生物标志物是重要的生物物理和生化参数，可作为某些生物、生理和致病过程的指标，或作为对治疗干预措施的药理学反应。某些生物标志物的水平会高于或低于患者的正常水平。医学的进步与疾病的精准诊断、治疗和预防能力直接相关。因此，发现新的生物标志物对预测疾病的发病和病程以及开发有效的治疗药物非常重要。在识别潜在的生物标志物时，由于缺乏标准化的样本采集、储存和分析程序，因此难以评估和验证候选生物标志物在特定健康状况下的性能。生物标志物发现的研究通常要求参与者频繁就诊并耐受有创操作(如抽血或组织活检)，这增加了脱落率，并阻碍了用于无症状疾病诊断和预后的生物标志物研究。因此，与间歇性和侵入性的实验室血液或组织分析相比，可穿戴化学传感正在成为一种用于筛查替代性体液(如汗液、唾液、泪液和组织间液)中潜在生物标志物的新兴技术，因为它可以无创、实时地捕获丰富的分子信息。通过使用适当设计的可穿戴传感器结合数据处理对分析物进行连续监测，可以发现新的非侵入性可获取的生物标志物。

基于此，加州理工学院高伟教授和加州大学圣地亚哥分校Joseph Wang教授介绍了利用可穿戴化学传感器发现生物标志物的标准、策略和技术。讨论了电化学和光学检测技术，以及可穿戴化学传感器的材料和系统级考虑。最后，该综述描述了可穿戴传感器收集的大量时间数据，再加上现代数据分析方法，将如何打开发现新的生物标志物的大门，以实现精准医疗。该综述以“Wearable chemical sensors for biomarker discovery in the omics era”发表在《Nature Reviews Chemistry》。

图1. 可穿戴化学传感器启用生物标志物发现

【文章要点】

可穿戴传感器在生物标志物发现中的应用

尽管生物标志物在临床评估中具有重要意义，但发现新的、特异性的单分子生物标志物具有挑战性。需要对疾病的生物学途径和新药的药理学有深入的先验知识和理解。然而，大多数疾病的进展复杂，取决于患者的基础疾病、生活方式和营养状况。例如，葡萄糖可以作为糖尿病的诊断和监测生物标志物，但也可以与应激和其他病理状态相关。此外，电解质失衡可能与脱水、高钾血症、肾脏疾病和其他病理有关。与不同疾病相关的大量代谢物和小分子证明了这些化合物在人体各过程中发挥的重要作用。因此，关键生物标志物的特异性是一个挑战，因为很可能有几种已知和未知的疾病与任何新化合物相关。然而，对每种疾病的每种生物标志物的浓度进行试错测试既昂贵又耗时。

可穿戴化学传感策略

可穿戴传感器在过去十年中引起了极大的关注，因为它们能够直接在身体上进行实时检测，无需试剂和连续的方式。要求额外清洗或化学添加步骤的协议通常不适合可穿戴化学传感器的身体操作。目前，可穿戴传感器主要是基于信号转导机制的电化学传感器或光学传感器（图2）。

图2. 可穿戴化学传感器中的主要生物识别和信号转导策略

新兴的可穿戴传感策略

尽管现有的可穿戴传感策略前景广阔，但酶反应、离子载体-离子相互作用和直接分子氧化/还原只能用于直接监测有限数量的目标。大多数体液分析物(如循环代谢物、营养素、激素和蛋白质)在临床风险评估和诊断中发挥重要作用，但无法通过这些可穿戴传感方法进行监测。例如，褪黑素、催乳素、生殖和生长激素的浓度可用于癫痫发作的预测，肌钙蛋白I和脑钠肽与心力衰竭的严重程度密切相关。生物流体中分析物的选择性检测通常需要生物亲和性受体，如抗体、DNA / RNA、适配子和MIPs。然而，现有的生物亲和传感器通常是一次性使用，并且需要多次孵育和洗涤过程才能再生其受体，这使得将此类传感器应用于现场的连续生物传感具有挑战性。

在这个方向上，一种非常有前景的亲和传感器，用于检测多种分子，就是所谓的“开关生物传感器”。开关传感器利用人工或修饰的生物分子模拟自然生物过程，在与目标分子结合后进行构象变化。常用的生物分子开关包括蛋白、寡核苷酸和合成受体(MIPs) (图3a)。结构变化是基于特定的相互作用，如氢键，范德华力和亲水性之间的目标和生物报告，赋予了系统的选择性和可逆性。为了实现无试剂的原位分子检测，生物分子可以与光学标记(例如荧光团或量子点)或电化学标记(例如氧化还原或酶分子)偶联，用于信号转导(图3b)。

图3. 生物传感的新兴可穿戴传感策略

材料与可穿戴系统设计

柔性材料和小型化器件在开发可穿戴化学传感器中发挥着重要作用，可用于增强、可靠和原位的分子数据采集。在生物标志物的发现中，有效地开发可穿戴传感器既有材料方面的考虑，也有系统层面的考虑。例如，材料方面（电极材料、电极表面、表面涂层、与皮肤的一致性）、系统方面（流体提取和采样、可穿戴传感器平台、无线连续数据采集、能源）（图4-5）。

图4. 增强可穿戴化学传感材料

图5. 原位可穿戴化学传感系统的开发

数据驱动的生物标志物发现

多重可穿戴化学传感器的出现拓宽了可用于诊断、监测和治疗疾病的生物标志物的范围。通过可穿戴生物传感器对多种分析物进行的连续监测使我们能够收集大量分子数据，从而有助于评估患者的健康状态。除了开发提高传感器灵敏度、选择性和稳定性的新方法，以及创建用于原位测量的智能生物电子技术之外，对化学数据的系统分析还提供了与特定健康状况相关的深入信息和更广泛的生物标志物数据集。在这方面，使用机器学习算法等现代数据分析工具来解释和预测大量测量结果中的模式可帮助识别稳健和准确的生物标志物（图5）。

图6. 可穿戴生物传感器数据驱动生物标志物发现

【小结】

在组学和数字医学时代，可穿戴化学传感技术正成为辅助生物标志物发现的有力工具。可穿戴多路传感系统可对潜在分子标签进行连续监测，因此可促进生物标志物的发现。这些可穿戴设备收集的数据可以通过合适的数据分析工具与所研究的生理和生物条件相关联。与基于抽血和组织活检的传统实验室检查(侵入性强、成本高、需要物理门诊就诊并且仅提供离散的分析信息)相比，可穿戴传感器方法可以大幅提高这一过程的效率并降低成本。可穿戴化学传感器为人们日常活动中潜在的多组学生物标志物提供远程、连续、无创的实时监测手段，可能开启医疗工具的新时代。