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为了减少由于老年人口增加、现代生活方式疾病或流行病导致的医疗设施过载，医疗行业目前正在开发即时护理和家庭医疗设备系统。糖尿病是一种无法治愈的终生疾病，会造成重大的死亡率和社会经济公共卫生负担。因此，对糖尿病患者进行严格的血糖控制，可以防止其晚期并发症的发生，具有极其重要的意义。尽管最近取得了进展，但由于系统组件的几个关键限制，目前可实现的最佳葡萄糖控制管理仍然不足，主要与传感组件的可靠性有关，包括时间和化学，以及传感和传递组件在一个单一的可穿戴平台，尚未实现。因此，能够根据测量的传感器葡萄糖水平调节胰岛素输送的先进闭环人工胰腺系统，独立于患者监督，代表了开发工作的关键要求。

摘要

最近，特拉维夫大学Fernando Patolsky教授团队展示了基于微针元件上化学修饰的 SiNW-FET 纳米传感器阵列的皮下间质液空间中微创、透皮、多重和多功能的连续代谢物监测系统。使用这项技术，ISF携带的代谢物不需要提取，并由纳米传感器直接和连续测量。由于它们的化学传感机制，纳米传感器的响应仅受感兴趣的特定代谢物的影响，并且在已知会严重影响当前电化学葡萄糖检测方法响应的潜在外源和内源干扰物的存在下没有观察到响应。该平台的 2D 架构使用单个 SOI 衬底作为自上而下的多用途材料，产生具有 3D 功能的标准制造芯片。在证明该系统作为选择性多代谢物传感器的能力后，团队实施了该平台，以达到对健康人类受试者进行体内连续血糖监测的主要目标。此外，对制造技术的微小调整允许微注射针元件的片上集成，可以理想地用作药物输送系统。小鼠动物模型的初步实验成功证明了单芯片能够监测葡萄糖水平以及输送胰岛素。借此，团队希望在未来为患者提供一种具有成本效益且可靠的可穿戴个性化临床工具和强大的研究工具，能够直接监测ISF中的临床生物标志物以及同步透皮给药通过这个单片机多功能平台。相关论文以题为Clinic-on-a-Needle Array toward Future Minimally Invasive Wearable Artificial Pancreas Applications发表在《ACS Nano》上。

主图

图 1. 微针概念上基于 SiNW 阵列的代谢物传感器。a，传感芯片布局的SEM图像。完全制造的自限性 700 μm 长微针组，粘在碳带上（比例尺：250 μm）。红色虚线插图显示了带有四个暴露的基于 SiNW-FET 的器件的 SU8 保护传感缝隙（比例尺：25 μm）。黄色虚线插图是 SiNW 阵列（比例尺：2 μm）。b，制备的微针、商用注射针和采血针之间的尺寸比较。c，手指上的微针芯片。d，通过微加工完全分离后的六微针结构的模具批图像。

图 2. AQ 和水凝胶修饰的化学活性 SiNW-FET 生物传感器的原理。a，AQ表面修饰的SiNW-FET在代谢物及其氧化酶存在下的反应图。b，应用于SiNW器件的水凝胶结构和葡萄糖反应机理示意图。c，带有或不带有水凝胶的硅微针的 SEM 图像（比例尺：100 μm）。红色轮廓插图显示针的倾斜图像。d，将水凝胶应用于设置在同一模具上的微针，其中将不同的荧光物质添加到每个微针的水凝胶中。对照图像处于激发状态，不会引起特定荧光团的发射。

图 3. 电特性和多代谢物检测。a，Vsd 范围为 -0.4 至 0.4 V 的单个器件的 IV 图，速率为 0.1 V/s，Vgate间隔为 0.2 V。b，单个芯片上每个微针的两个最高方差器件的 TC 图。将针浸入 DIW 中，Vsd=0.2 V，水闸在 -0.5 和 0.5 V 之间以 0.1 V/s 的速率变化，并显示出典型的 p 型 SiNW 行为。c，PBS 溶液中 H2O2浓度的反应校准测量。d，明胶介质中葡萄糖浓度的反应校准测量，不应用门还原，Vsd=0.2 V。插图：不存在 GOX 时的测量。e，明胶介质中葡萄糖浓度的反应校准测量，应用了门极还原，Vg=-0.3 V，Vsd=0.2 V。f，明胶介质中乳酸浓度的反应校准测量，应用门还原，Vg=-0.3 V，Vsd=0.2 V。

图 4. 微针平台 ISF 插入。a，微针穿透皮肤的图示。底部：TC（Vgate=-0.5 至 0.5 V，Vsd=0.2 V），同时干燥且处于 ISF 介质中。b，将多分析物传感器插入到明胶介质中。传感器通过 3 轴显微操作器插入明胶中。绿色虚线标记凝胶表面。c，插入和拔出后 2 毫米猪皮穿透和微针稳定性的证明。针头可以毫不费力地穿透皮肤，并且在进入过程中不会折断。穿透受微针长度 (700 μm) 的限制，不需要调节力。d，3D 打印贴片，带有用于垂直微针插入的用户控制拨盘。红色虚线轮廓插图显示穿过贴片装置的微针的倒置外观。e，OGTT 测试后皮肤中的穿透孔（比例尺：650 μm）。

图 5. 口服葡萄糖耐量试验的体内连续葡萄糖监测。禁食 12 小时后的体内葡萄糖水平测量值（Vgate=-0.3 V，Vsd=0.3 V）。75 g 口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 由微针监测，微针由 GOX 嵌入的水凝胶修饰，黑色曲线。在未修改的微针上进行的基线测量，蓝色曲线。红点代表测得的血糖仪血糖值。乳酸是通过微针监测的，该微针带有 LOX 嵌入的水凝胶，绿色曲线。健康受试者在葡萄糖消耗后 20-25 分钟出现急剧倾斜。

图 6. 带有用于药物输送的嵌入式微流体系统的微针。a，具有 5 mm 长微通道的两根微针的显微镜图像（比例尺：20 μm）。红色虚线插图显示了形成通道的空腔阵列（比例尺：20 μm）。b，通过两个单独的微流体微针喷射荧光溶液的图像。顶部标题是在流体从微针边缘释放之前拍摄的。在底部，溶液被微针抽出。c，针上诊所平台的插图。集成的芯片连接到捆绑的电子监控系统和微型泵/储液器设备，穿透皮肤并被固定。传感微针水凝胶与感兴趣的代谢物发生反应，向控制器发送信号，控制器启动药物释放，直到传感器反馈信号停止注射（黄色轮廓插图）。d，体外同步传感和注射实验结果。由片上微针元件注入的葡萄糖。e，在实验过程中在管中递送微针和传感器微针元件。F。镇静 C57bl6 小鼠，带有 3D 打印的人造胰腺贴片，在连续血糖测量期间将微针芯片固定到位。蓝色虚线轮廓插图显示穿过贴片装置的微针的倒置外观。g，禁食 16 小时后的体内小鼠葡萄糖水平测量值（Vgate=-0.3 V，Vsd=0.3 V）。由嵌入 GOX 的水凝胶修饰的微针传感器阵列监测的2g/kg GTT，黑色曲线。胰岛素注射箭头描绘了通过芯片上的微针递送元件向小鼠注射人重组胰岛素的时间。红点代表使用商业血糖仪测量的血糖值。

总结

团队已经在 ISF 中展示了一种微创、透皮、多重和多功能的连续代谢物监测系统，该系统基于嵌入在微针元件上的 SiNW-FET 纳米传感器阵列。使用这项技术，ISF 携带的代谢物不需要提取，直接通过可调节的水凝胶基质和氧化酶进行测量。2D 架构使用单个 SOI 衬底作为自上而下的多用途材料，产生了具有 3D 功能的标准制造芯片。使用模拟明胶培养基和离体哺乳动物皮肤模型为团队提供了评估传感器对代谢物、潜在化学干扰物和施加在微针上的机械力的反应的见解，并指导正确设计支持系统。在证明了该系统作为多代谢物传感器的能力后，团队成功地应用了该平台，实现了健康人类受试者体内 CGM 的主要目标。团队还能够开发该系统的另一个方面，允许通过显微注射针元件释放药物。微针纳米传感器元件和注射微针元件可以在同一芯片上制造，只需稍作调整即可。初步的动物模型实验显示了通过单芯片平台执行这两项任务的基本能力。

与用于葡萄糖监测的其他可穿戴方法不同，多传感微针确保了在体内连续监测期间以更高的准确性进行多代谢物传感的能力。借此，团队希望为患者提供一种具有成本效益且可靠的可穿戴个性化临床工具和强大的研究工具，能够在ISF中进行临床生物标志物实验的直接监测以及同步透皮给药。单片机多功能平台。